Sibutramine từng là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị béo phì nhưng đã bị rút khỏi thị trường do các lo ngại về an toàn tim mạch. Dưới đây DUPOMA xin tổng hợp và phân tích chi tiết về lịch sử ra đời, cơ chế tác động, ứng dụng lâm sàng và các cảnh báo tác dụng phụ của sibutramine dựa trên các nghiên cứu và báo cáo khoa học từ các hiệp hội và tổ chức y tế trên toàn cầu.
1. Lịch sử ra đời và “cuộc đời” của Sibutramine
Sibutramine hydrochloride (BTS 54524) ban đầu được phát triển vào những năm 1980 như một loại thuốc chống trầm cảm tiềm năng. Nó được thử nghiệm lâm sàng lần đầu trên người vào năm 1984. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II, thuốc được ghi nhận là không hiệu quả như một loại thuốc chống trầm cảm ở liều đã thử nghiệm. Các nghiên cứu sau đó cho thấy sibutramine có tác dụng giảm cân đáng kể do khả năng gây no (satietogenic) và sinh nhiệt (calorigenic). Cuối cùng đến năm 1997 Sibutramine chính thức được phê duyệt điều trị béo phì và được bán dưới tên thương mại Meridia tại Mỹ và Reductil tại châu Âu.
| Thời điểm | Sự kiện |
|---|---|
| 1987-1988 | Sibutramine được phát hiện lần đầu như một chất có tiềm năng điều trị trầm cảm (antidepressant) bởi Boots Pharmaceuticals, UK. (ch.ic.ac.uk) |
| Khoảng cuối thập niên 1980 | Khi thử nghiệm lâm sàng sớm, phát hiện sibutramine có hiệu quả trong giảm cân ngoài tác dụng chính ban đầu (vì bệnh nhân dùng thuốc có giảm cân so với placebo). (NCBI) |
| 1990 | Đăng ký bằng sáng chế (patent) tại Mỹ, có nghiên cứu về sử dụng sibutramine cho các rối loạn chức năng thần kinh (ví dụ Parkinson) và các ứng dụng khác ngoài giảm cân. (ch.ic.ac.uk) |
| 1995 | Một số thử nghiệm lâm sàng bước đầu cho thấy hiệu quả giảm cân rõ rệt, lúc đó hướng phát triển thuốc chuyển sang chỉ định chống béo phì. (ch.ic.ac.uk) |
| 1997 | Cơ quan y tế Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sibutramine để dùng cho bệnh nhân béo phì (obesity), dùng kèm chế độ ăn kiêng và tăng hoạt động thể chất. (PMC) |
| Cuối thập niên 1990 – đầu 2000 | Nhiều thử nghiệm lâm sàng được thực hiện, quy mô lớn, đánh giá hiệu quả lâu dài, theo dõi tác dụng phụ. (PMC) |
| 2002 | Một số nước tạm thời rút thuốc ra khỏi phác đồ điều trị sau các báo cáo tử vong và biến cố nghiêm trọng, bắt đầu có lo ngại về tính an toàn tim mạch. (Wikipedia) |
| 2010 | Thuốc chính thức bị thu hồi hoặc khuyến nghị ngừng sử dụng tại nhiều quốc gia do kết quả thử nghiệm SCOUT cho thấy tăng nguy cơ các biến cố tim mạch (như nhồi máu cơ tim và đột quỵ) vượt quá lợi ích của việc giảm cân. (U.S. Food and Drug Administration) |
2. Cơ chế tác động của Sibutramine
Sibutramine là một loại thuốc được phân loại là chất ức chế tái hấp thu Serotonin và Noradrenaline (SNRI), tác động chủ yếu lên hệ thần kinh trung ương (CNS) để điều trị béo phì.
Cơ chế tác động của Sibutramine bao gồm các khía cạnh dược lý và sinh lý sau:
Ức chế tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh trung ương
Cơ chế chính của Sibutramine là ức chế chọn lọc sự tái hấp thu trước synapse của các chất dẫn truyền thần kinh monoamine, cụ thể là: Serotonin (5-HT), Noradrenaline (NE/NA), Dopamine (ở mức độ yếu hơn).
Việc ức chế tái hấp thu này kéo dài hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh này tại khe synapse và các thụ thể sau synapse. Sibutramine không kích thích giải phóng các monoamine, do đó nó khác biệt với các loại thuốc cũ hơn (như amphetamine) và không gây cạn kiệt hoặc độc tính thần kinh tiền synapse
Vai trò của chất chuyển hóa hoạt tính
Sibutramine ban đầu là một loại thuốc tương đối yếu. Các tác dụng dược lý in vivo của nó được quy phần lớn cho các chất chuyển hóa hoạt tính của nó: N-mono-desmethylsibutramine (M1), N-di-desmethylsibutramine (M2). Cả M1 và M2 đều là những chất ức chế mạnh đối với sự tái hấp thu 5-HT và NE. M2 dường như đóng vai trò chủ yếu trong việc chiếm giữ thụ thể Serotonin (SERT) ở người.
Tác dụng giảm cân và điều hòa năng lượng
Hiệu quả giảm cân của Sibutramine đạt được thông qua cơ chế tác động kép, chủ yếu do tác động lên CNS:
- Giảm Ăn và Tăng Cảm giác No (Satiety)
- Sibutramine làm tăng cảm giác no và giảm sự thèm ăn.
- Tác động này liên quan đến các cơ chế trong vùng dưới đồi (hypothalamus), nơi Sibutramine:
- Ức chế các neuropeptide orexigenic (kích thích ăn uống), chẳng hạn như Neuropeptide Y (NPY) và Agouti Related Peptide (AgRP).
- Kích thích sự giải phóng các neuropeptide anorexigenic (ức chế ăn uống), bao gồm proopiomelanocortin (POMC) và corticotrophin-releasing hormone (CRH).
- Nó có thể duy trì hoặc thậm chí tăng cường vận chuyển hormone leptin vào não trong quá trình giảm cân.
- Sinh nhiệt (Thermogenesis):
- Sibutramine cũng được cho là ngăn chặn sự giảm tiêu hao năng lượng cơ bản thường xảy ra sau khi giảm cân.
- Nó có thể tăng cường sinh nhiệt, từ đó tăng tiêu hao năng lượng.
- Ở chuột, tác dụng này được cho là thông qua kích hoạt giao cảm chọn lọc của mô mỡ nâu. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho rằng tác dụng sinh nhiệt có thể chỉ là thứ yếu hoặc chưa được xác nhận rõ ràng ở người.
Tác động lên hệ thần kinh giao cảm và tim mạch
- Tác động kích thích giao cảm ngoại vi: Tác dụng này làm tăng nhịp tim và huyết áp. Sự tăng nhịp tim và huyết áp khi nghỉ ngơi có thể là do tác dụng ngoại vi của nó
- Tác động ức chế giao cảm trung ương: Sibutramine cũng được cho là gây ra tác dụng hủy giao cảm trung ương, một tác dụng giống clonidine. Tác dụng trung ương này có thể làm giảm hoạt động giao cảm và do đó có thể chống lại, ít nhất một phần, sự kích thích giao cảm ngoại vi của thuốc, giải thích cho những ảnh hưởng thay đổi của nó đối với huyết áp và nhịp tim.
3. Những ứng dụng lâm sàng của Sibutramine khi còn được lưu hành
Công dụng của Sibutramine
- Giảm cảm giác thèm ăn và tăng cảm giác no: Đây là tác dụng nổi bật nhất.
- Tăng tiêu hao năng lượng
Hiệu quả
- Trong các thử nghiệm lâm sàng, sibutramine đã được chứng minh là hiệu quả trong việc tạo ra sự giảm cân ban đầu và duy trì việc giảm cân sau đó trong các thử nghiệm kéo dài tới 2 năm
- Bệnh nhân dùng sibutramine thường giảm được 4.2 kg đến 4.3% trọng lượng cơ thể nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược.
- Sibutramine giúp duy trì giảm cân sau khi bệnh nhân đã giảm cân bằng chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt.
- Cải thiện các chỉ số chuyển hóa: Sibutramine cũng cho thấy khả năng cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch (CVD) liên quan đến béo phì, chủ yếu là kết quả của việc giảm cân.
- Rối loạn lipid máu: Cải thiện rối loạn lipid máu do xơ vữa động mạch. Cụ thể là làm tăng mức cholesterol HDL (trung bình 0.04 mmol/L) và giảm mức triglyceride (trung bình 0.18 mmol/L) so với giả dược.
- Chuyển hóa Glucose: Cải thiện các dấu hiệu kháng insulin và kiểm soát đường huyết (giảm HbA1c và glucose) ở cả bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường.
- Các chỉ số khác: Sibutramine cũng được chứng minh là có tác dụng tích cực đối với nồng độ ferritin và axit uric trong huyết thanh (giảm), đồng thời làm tăng hoạt động của các enzyme chống oxy hóa như GSH-Px và SOD.
Chỉ định của Sibutramine trước khi bị cấm lưu hành
Đối tượng: Sibutramine được xem xét sử dụng cho bệnh nhân không đạt được mục tiêu giảm cân chỉ bằng chế độ ăn kiêng và tập thể dục. Thuốc được sử dụng kết hợp với chế độ ăn giảm calo và thay đổi lối sống.
- Chỉ số BMI (Body Mass Index) lớn hơn hoặc bằng 30 kg/m²
- Chỉ số BMI lớn hơn hoặc bằng 27 kg/m² kèm theo các yếu tố nguy cơ hoặc bệnh lý liên quan đến béo phì, chẳng hạn như tăng huyết áp, đái tháo đường typ 2, hoặc rối loạn lipid máu
Liều dùng
- Liều khởi đầu 10mg/lần *1lần/ngày.
- Có thể tăng lên tối đa 15mg/ngày.
- Nếu người bệnh không dung nạp liều 10mg có thể sử dụng liều 5mg.
- Không dùng quá 2 năm
- TRong trường hợp người bệnh không giảm khoảng 1,8kg sau 4 tuần dùng thuốc kết hợp ché độ ăn kiêng ít calo thì nên báo cáo bác sĩ.
4. Những tác dụng phụ không mong muốn của Sibutramine
Trong số 20 báo cáo tác dụng phụ liên quan đến các sản phẩm bị pha trộn với sibutramine, hai tác dụng phụ phổ biến nhất là về tâm thần (8 báo cáo) và tim mạch (11 báo cáo). Trong đó, 5 báo cáo bao gồm cả hai loại tác dụng phụ này. Các tác dụng phụ khác được báo cáo bao gồm triệu chứng nhiễm độc tuyến giáp, hội chứng Cushing (hypercortisolism) và vàng da (mỗi loại một báo cáo). Ba báo cáo còn lại bao gồm hạ đường huyết, được cho là do glibenclamide, một chất pha trộn khác được tìm thấy trong các sản phẩm này.
Tác dụng phụ tâm thần
Trong các trường hợp báo cáo tác dụng phụ tâm thần, tuổi bệnh nhân dao động từ 16 đến 37 tuổi và hầu hết là nữ (75%). Các triệu chứng được báo cáo rất đa dạng về mức độ và biểu hiện, bao gồm:
- Loạn thần (psychosis)
- Mất ngủ (insomnia)
- Lo âu (anxiety)
- Tâm trạng thất thường (labile mood), ví dụ: hưng phấn, cáu kỉnh, sợ hãi
- Hành vi bất thường (cười không phù hợp, hành vi vô tổ chức)
- Suy nghĩ ám ảnh (obsessional thoughts)
- Ý định tự tử (suicidal ideation)
Trong các trường hợp được báo cáo là loạn thần, ảo giác thường là ảo thanh và đôi khi kèm theo hoang tưởng (ví dụ: hoang tưởng tự cao).
Thời gian khởi phát triệu chứng cũng rất khác nhau, từ một ngày đến 1,5 năm, với thời gian trung bình là 22 ngày. Trong một trường hợp khởi phát tác dụng phụ tương đối nhanh, một bệnh nhân ở độ tuổi 20 đã bị mất ngủ, đánh trống ngực và đổ mồ hôi nhiều chỉ một ngày sau khi dùng sản phẩm giảm cân bị pha trộn sibutramine. Cô cũng có ý nghĩ tự tử vào ngày thứ tư và đã hồi phục sau khi ngừng sử dụng sản phẩm. Trong một trường hợp khác, các triệu chứng loạn thần chỉ trở nên rõ ràng sau ba tháng bệnh nhân bắt đầu dùng sản phẩm có pha trộn sibutramine khác. Bệnh nhân này đã dùng sản phẩm không liên tục và có tiền sử gia đình bị loạn thần.
Liều sibutramine được sử dụng (nơi Cơ quan Khoa học Y tế – HSA – đã định lượng được) dao động từ 9,3 đến 49 mg mỗi ngày. Liều khuyến cáo của sibutramine để hỗ trợ điều trị béo phì là 10 đến 15 mg mỗi ngày. Tất cả bệnh nhân đều không có tiền sử bệnh tâm thần, ngoại trừ trường hợp trên có tiền sử gia đình bị loạn thần. Năm trong số các bệnh nhân đã được điều trị tác dụng phụ của họ bằng thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm và liệu pháp hỗ trợ. Hai bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng sản phẩm, trong khi những người khác vẫn chưa hồi phục tại thời điểm báo cáo cho HSA.
Tác dụng phụ tim mạch
Trong các báo cáo này, tuổi của bệnh nhân dao động từ 21 đến 52 tuổi và hầu hết là nữ (81%). Tất cả các bệnh nhân được báo cáo là không có bất kỳ bệnh lý kèm theo nào, ngoại trừ một bệnh nhân bị tiểu đường, rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp, vảy nến và hen suyễn.
Các tác dụng phụ tim mạch được báo cáo phổ biến nhất là:
- Tăng huyết áp: Sibutramine tăng huyết áp tâm thu (SBP) trung bình 1.7 mmHg và huyết áp tâm trương trung bình 2.4 mmHg so với giả dược ở người lớn.
- Đánh trống ngực, đau tức ngực, loạn nhịp tim, ngừng tim, bệnh cơ tim không do thiếu máu cục bộ.
- Nhịp tim nhanh: Sibutramine thường gây ra tăng nhịp tim. Trong các nghiên cứu tổng hợp, sibutramine làm tăng nhịp tim trung bình 4.5 nhịp/phút (95% CI 3.5 đến 5.6) so với nhóm dùng giả dược.
Liều sibutramine hàng ngày được sử dụng trong các trường hợp này dao động từ 10 đến 49 mg.
Thời gian khởi phát tác dụng phụ tương đối ngắn, với thời gian trung bình là 8,5 ngày (dao động: từ vài giờ đến hai năm).
Trong hầu hết các trường hợp, các triệu chứng (ví dụ: đau ngực đột ngột, nhịp tim nhanh) đủ nghiêm trọng để bệnh nhân phải đi khám bác sĩ. Bốn bệnh nhân đã phải nhập viện.
Trong một trường hợp đặc biệt nghiêm trọng, một bệnh nhân ở độ tuổi 50 đã dùng một sản phẩm giảm cân bị pha trộn thêm Sibutramine trong ba tháng và bị nhịp nhanh thất đe dọa tính mạng (ventricular tachycardia) và mất ý thức. Cô đã được đặt nội khí quản và trải qua một thủ thuật sốc điện chuyển nhịp. Sau đó, cô được chẩn đoán mắc bệnh cơ tim không do thiếu máu cục bộ, được cấy máy khử rung tim và điều trị bằng thuốc suy tim.
Các tác dụng phụ không mong muốn khác
Ngoài các tác dụng phụ không mong muốn trên tim mạch và tâm thần, Sibutramine còn có một số tác dụng phụ không mong muốn khác: khô miệng, đau đầu, mất ngủ, táo bón, chóng mặt, bồn chồn, đau lưng…
Ở một số phụ nữ béo phì sibutramine có thể gây rối loạn cân bằng khoáng chất. Sự mất cân bằng khoáng chất này có thể dẫn đến các vấn đề như móng và tóc giòn, hoặc rối loạn vị giác.
- Nồng độ kẽm trong huyết thanh giảm đáng kể sau 12 tuần điều trị bằng sibutramine.
- Nồng độ magie và đồng trong huyết thanh tăng đáng kể sau 6 và 12 tuần điều trị.
5. Lý do Sibutramine bị thu hồi và đình chỉ lưu hành
Từ năm 2002 các bất lợi về tim mạch của Sibutramine bắt đầu được báo cáo.
Nghiên cứu “Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial (SCOUT)”, một thử nghiệm dài hạn (5 năm) trên các đối tượng đã có bệnh tim mạch (CVD), xác nhận rằng việc điều trị bằng sibutramine (10–15 mg/ngày) làm tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong.
Vào năm 2010, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMEA) đã khuyến nghị đình chỉ cấp phép lưu hành sibutramine trên toàn Liên minh Châu Âu (EU).
Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban đầu yêu cầu thuốc phải có cảnh báo “black box”, nhưng sau đó đã rút sibutramine khỏi thị trường Mỹ vào tháng 10 năm 2010.
Canada và Trung Quốc cũng đình chỉ sản xuất và bán vào khoảng thời gian này.
Ngày 14/4/2011, Cục quản lý dược – Bộ Y tế gửi thông báo đình chỉ lưu hành và thu hồi các thuốc có chứa hoạt chất Sibutramine do có tác dụng không mong muốn.
Quyết định này được đưa ra sau khi Thử nghiệm Kết cục Tim mạch Sibutramine (SCOUT) xác nhận nguy cơ tăng đáng kể các biến cố tim mạch nghiêm trọng, bao gồm đau tim và đột quỵ không gây tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch.
Mặc dù sibutramine ban đầu cho thấy những lợi ích trong việc cải thiện các chỉ số kháng insulin và rối loạn lipid máu, tác dụng kích thích thần kinh giao cảm ngoại vi của nó đã dẫn đến việc tăng nhịp tim và huyết áp. Do đó, mặc dù hiệu quả giảm cân được chứng minh, nguy cơ tim mạch đã khiến lợi ích của thuốc không còn lớn hơn rủi ro, dẫn đến việc rút thuốc và khuyến cáo chống chỉ định cho những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch từ trước.
Tuy nhiên có một thực tế hiện hữu, dù đã bị cấm sibutramine vẫn thường được phát hiện là chất pha trộn bất hợp pháp trong các loại thực phẩm chức năng hoặc thuốc thảo dược giảm cân mà không được ghi trên nhãn sản phẩm. Đây được xem là tình trạng lạm dụng bất hợp pháp và gây nguy hại lớn cho người sử dụng.
Nguồn tài liệu tham khảo:
1. Mechanisms of action and clinical effects of sibutramine.
4. Can sibutramine alter systemic blood pressure in obese patients? Systematic review and meta-analysis
6. Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents
7. Effects of sibutramine alone and with alcohol on cognitive function in healthy volunteers
8. FDA Drug Safety Communication: FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia (sibutramine)
9. Long‐term pharmacotherapy for obesity and overweight
10. Mechanisms of Action of Sibutramine.
12. Sibutramine Effects on Central Mechanisms Regulating Energy Homeostasis
15. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent
16. Sibutramine: its mode of action and efficacy
18. The craziness in losing weight. A systematic review and case report of sibutramine’s psychosis
20. The use of sibutramine in the management of obesity and related disorders: An update
21. https://www.fda.gov/files/drugs/published/N20-632S21-Sibutramine-Clinical-BPCA.pdf
22. https://www.fda.gov/media/87862/download
