Sự trỗi dậy và sụp đổ của thuốc chống béo phì

Béo phì, được đặc trưng bởi việc tích tụ mỡ thừa trong cơ thể, là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng ở nhiều nơi trên thế giới. Hậu quả của béo phì là rất đáng kể. Béo phì làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnh cao huyết áp, rối loạn mỡ máu, tiểu đường tuýp 2, bệnh tim mạch, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, viêm xương khớp và một số bệnh ung thư. Béo phì cũng có liên quan đến việc giảm tuổi thọ trung bình. Nhiều ý kiến cho rằng điều trị béo phì là một nhiệm vụ cả đời, giống như đối phó với bất kỳ bệnh phức tạp nào khác.

Trong việc quản lý béo phì, thay đổi lối sống và hành vi, bao gồm chế độ ăn uống và tập thể dục phù hợp, nên là phương pháp điều trị ban đầu và duy trì. Liệu pháp dùng thuốc được khuyến nghị cho những bệnh nhân béo phì, hoặc những người thừa cân mắc các bệnh lý kèm theo như tiểu đường tuýp 2. Nhiều loại thuốc đã được sử dụng để điều trị béo phì trong những năm qua. Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc chống béo phì đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt và đưa ra thị trường đều đã bị thu hồi do phát hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng sau khi lưu hành. Bài viết này DUPOMA sẽ tổng hợp số phận của các loại thuốc chống béo phì đã được đưa vào sử dụng lâm sàng dựa vào một báo cáo đăng tải trên Tạp chí thế giới về bệnh Tiểu đường.

Phân loại và cơ chế tác động

Các loại thuốc chống béo phì được phân thành 3 nhóm, tùy theo cơ chế hoạt động của chúng:

• Thuốc làm giảm lượng thức ăn nạp vào: Nhóm thuốc này được sử dụng để kiểm soát cân nặng chủ yếu tác động lên các chất dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh trung ương để giảm lượng thức ăn nạp vào. Nhóm thuốc này bao gồm thuốc noradrenergic, thuốc serotonergic, thuốc serotonergic và adrenergic, thuốc liên kết với thụ thể axit γ-aminobutyric hoặc thụ thể cannabinoid và một số peptide làm giảm cảm giác thèm ăn hoặc gây cảm giác no.
• Thuốc ức chế hấp thu chất béo: Đại diện của nhóm là Orlistat – chất ức chế lipase đường tiêu hóa có thể đảo ngược, có tác dụng bất hoạt quá trình thủy phân chất béo trong chế độ ăn và ngăn cản sự hấp thụ chất béo trong chế độ ăn khoảng 30%, do đó làm giảm lượng calo nạp vào của bệnh nhân.
• Thuốc kích thích tiêu hao năng lượng và sinh nhiệt: Ephedrine và caffeine thuộc nhóm này

Lý do “khai tử” của một số thuốc chống béo phì cùng một số nguy cơ của các loại thuốc giảm béo khác

Việc nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng của nhiều thuốc giảm béo luôn tiềm ẩn nhiều rủi ro. Dưới đây là danh sách chọn lọc những thất bại trong quá trình tìm kiếm phương pháp điều trị béo phì. Một số vấn đề này xảy ra trước khi thuốc được đưa ra thị trường, nhưng một số khác chỉ xảy ra sau khi thuốc đã được phê duyệt để đưa ra thị trường.

Phentermine và Fenfluramine

Sự kết hợp giữa phentermine với fenfluramine hoặc dexfenfluramine đã từng được sử dụng phổ biến trong điều trị béo phì.

Phentermine là một loại thuốc cường giao cảm, có tác dụng kích thích giải phóng noradrenaline và làm giảm lượng thức ăn nạp vào bằng cách tác động lên các thụ thể β-adrenergic ở vùng dưới đồi.

Fenfluramine và dexfenfluramine (đồng phân d- của fenfluramine) là các loại thuốc serotonergic, gây giải phóng serotonin để ngăn chặn cảm giác thèm ăn và giảm lượng thức ăn.

Cả phentermine và fenfluramine đều từng được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt sử dụng riêng lẻ. Sự kết hợp của phentermine với fenfluramine hoặc dexfenfluramine được cho là không hiệu quả hơn so với dùng riêng từng loại, nhưng có thể sử dụng liều lượng thấp hơn của mỗi loại khi kết hợp, giúp giảm tác dụng phụ.

Tuy nhiên, cả fenfluramine và dexfenfluramine đều bị USFDA thu hồi khỏi thị trường vào năm 1997. Quyết định này được đưa ra sau một báo cáo sơ bộ về 24 phụ nữ đang dùng fenfluramine. Báo cáo này đã xác định tình trạng tổn thương van tim có liên quan đến việc sử dụng fenfluramine. Các kết quả siêu âm tim và mô học cho thấy cấu trúc van tim bất thường, giống với những tổn thương trong bệnh van tim do khối u thần kinh nội tiết (carcinoid) hoặc do ergotamine. Trong nghiên cứu này, bệnh tăng huyết áp động mạch phổi cũng được xác định ở 8 phụ nữ.

Sibutramine

Sibutramine được sử dụng rộng rãi sau khi được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt vào năm 1997. Đây là một loại thuốc serotonergic và adrenergic, ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine.

Sibutramine được chuyển hóa thành hai chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý là N-desmethyl và N-bisdesmethyl sibutramine, chúng ổn định hơn và có thời gian bán hủy dài hơn nhiều so với bản thân sibutramine.

Sibutramine ức chế cảm giác thèm ăn, gây cảm giác no và tăng sinh nhiệt chủ yếu thông qua hai chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Một phân tích tổng hợp cho thấy sibutramine giúp giảm cân khoảng 4.45 kg sau 12 tháng ở người lớn thừa cân và béo phì có chỉ số BMI từ 25 kg/m2 trở lên. Trong một nghiên cứu kéo dài 12 tháng, sibutramine cho thấy lợi ích tiềm năng trong việc cải thiện các yếu tố nguy cơ sinh hóa liên quan đến béo phì, bao gồm glucose huyết tương, insulin, triglyceride, cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) và cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C). Ở bệnh nhân béo phì, sibutramine được chứng minh là làm giảm vòng eo, một yếu tố dự báo mạnh mẽ của bệnh tim mạch. Hơn nữa, sibutramine gây ra sự giảm mức hemoglobin glycosyl hóa ở bệnh nhân béo phì mắc tiểu đường tuýp 2. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu kéo dài 24 tuần trở xuống, có một số trường hợp tăng cân trở lại sau khi ngừng điều trị bằng sibutramine.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của sibutramine là đau đầu, khô miệng, mất ngủ và táo bón.

Không giống như fenfluramine, việc sử dụng sibutramine không liên quan đến việc tăng huyết áp phổi hoặc tổn thương van tim. Tuy nhiên, sibutramine làm tăng nhịp tim và gây tăng trung bình 2 mmHg cả huyết áp tâm trương và tâm thu ở liều 10-15 mg mỗi ngày ở một số bệnh nhân. Mức tăng huyết áp rõ rệt hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi và béo phì.

Trong một số thử nghiệm đối chứng với giả dược khác, sibutramine không làm tăng huyết áp ở cả người có huyết áp bình thường lẫn bệnh nhân tăng huyết áp. Hơn nữa, trong một nghiên cứu kéo dài 6 tháng, sự kết hợp sibutramine/verapamil phóng thích kéo dài/trandolapril đã làm giảm đáng kể huyết áp và cải thiện cholesterol toàn phần, HDL-C và triglyceride so với sự kết hợp verapamil/trandolapril phóng thích kéo dài ở những bệnh nhân tăng huyết áp bị béo phì. Do đó, ảnh hưởng của sibutramine lên hệ thần kinh giao cảm có thể phức tạp hơn những gì được công bố trước đây.

Tác dụng của việc điều trị bằng sibutramine đối với trương lực vận mạch giao cảm ở bệnh nhân béo phì đã được nghiên cứu. Kết quả cho thấy sự cân bằng giữa kích thích ngoại vi và ức chế trung ương trên hệ thần kinh giao cảm quyết định sự thay đổi ròng về huyết áp, có thể khác nhau trong các trường hợp khác nhau. Do lo ngại về huyết áp, sibutramine không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch vành, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp không kiểm soát, suy tim sung huyết hoặc có tiền sử đột quỵ.

Thử nghiệm Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) kéo dài 5 năm là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, bao gồm 10.742 bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì mắc bệnh tim mạch, tăng huyết áp hoặc tiểu đường tuýp 2.

• Sau giai đoạn khởi đầu kéo dài 6 tuần, những bệnh nhân được dùng sibutramine mù đơn đã giảm trung bình 2,2 kg trọng lượng cơ thể, giảm 2,0 cm vòng eo, giảm 3,0 mmHg huyết áp tâm thu, giảm 1,0 mmHg huyết áp tâm trương và giảm 1,5 nhịp/phút nhịp tim. Ngoài ra, sibutramine được thấy là có hiệu quả, dung nạp tốt và an toàn trong giai đoạn mù đơn kéo dài 6 tuần này.
• Vào tháng 1 năm 2010, một báo cáo sơ bộ của nghiên cứu SCOUT, cho thấy sibutramine có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch nghiêm trọng, không gây tử vong như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ so với giả dược (11,4% so với 10%, tỷ lệ rủi ro là 1,16; khoảng tin cậy 95%, 1,03-1,31), đã dẫn đến khuyến nghị tạm ngừng sử dụng sibutramine của Ủy ban về Sản phẩm Thuốc Dùng cho Người của Cơ quan Y tế Châu Âu (EMEA). Sau đó, sibutramine đã bị thu hồi khỏi thị trường Châu Âu.
• USFDA yêu cầu các chuyên gia chăm sóc sức khỏe phải được thông báo rằng sibutramine không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh tim mạch.
• Kết quả đầy đủ của nghiên cứu SCOUT được công bố vào tháng 9 năm 2010. Điều trị lâu dài bằng sibutramine được chứng minh là làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong, nhưng không tăng nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, ở những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì có tiền sử mắc các bệnh tim mạch.

USFDA quyết định rằng loại thuốc này có thể gây ra những rủi ro tim mạch không cần thiết cho bệnh nhân, và vì vậy sibutramine đã bị thu hồi vào ngày 8 tháng 10 năm 2010.

Đến ngày 14/4/2011, Cục Quản lý Dược – Bộ y tế Việt Nam đình chỉ lưu hành trên toàn quốc các thuốc có chứa hoạt chất Sibutramine và thu hồi toàn bộ các thuốc có chứa hoạt chất Sibutramine do có tác dụng không mong muốn.

Rimonabant

Hệ thống endocannabinoid đã được xác định đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát lượng thức ăn nạp vào và cân bằng năng lượng, cũng như trong quá trình trao đổi chất của lipid và glucose. Endocannabinoid hoạt động như các phối tử nội sinh có khả năng kích hoạt hai loại thụ thể cannabinoid liên kết với protein G, đó là thụ thể cannabinoid loại 1 (CB1) và thụ thể cannabinoid loại 2 (CB2).

• Thụ thể CB1 được biểu hiện trong hệ thần kinh trung ương và ở các mô ngoại vi như mô mỡ, đường tiêu hóa, gan và cơ bắp – tất cả đều liên quan đến quá trình trao đổi chất của lipid và glucose.
• Thụ thể CB2 nằm trong các tế bào miễn dịch và tế bào tạo máu.

Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng hệ thống endocannabinoid hoạt động quá mức ở người béo phì, cho thấy rằng việc giảm cân có thể được kích thích và các chỉ số trao đổi chất được cải thiện nếu cường độ endocannabinoid được giảm bớt.

Rimonabant, loại thuốc đầu tiên có tác dụng đối kháng chọn lọc thụ thể CB1 trong não và ở ngoại vi, được nhắm đến để chống lại bệnh béo phì và các yếu tố nguy cơ liên quan. Thuốc đã được Ủy ban về Sản phẩm Thuốc (CHMP) của Cơ quan Y tế Châu Âu (EMEA) khuyến nghị phê duyệt vào tháng 4 năm 2006.

Cho đến nay, đã có bốn thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn trên người nhằm kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của rimonabant.

• Thử nghiệm RIO Europe và RIO-North America bao gồm các bệnh nhân béo phì hoặc thừa cân kèm theo các bệnh liên quan đến béo phì.
• Thử nghiệm RIO-Lipids và RIO-Diabetes lần lượt bao gồm các bệnh nhân bị tăng lipid máu và tiểu đường tuýp 2.
• Tất cả bốn thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược này của rimonabant đều cho thấy tác dụng tương tự của rimonabant đối với việc giảm cân và các yếu tố nguy cơ tim mạch. Rimonabant đã thúc đẩy giảm cân khoảng 4,7 kg sau 1 năm theo dõi.

Tuy nhiên, sau đó, người ta báo cáo rằng việc sử dụng rimonabant có liên quan đến các tác dụng phụ về tâm thần, bao gồm lo lắng, trầm cảm và có ý định tự tử. Các biến cố tâm thần bất lợi này được quan sát thấy ở 26% số người tham gia trong nhóm dùng 20 mg rimonabant, so với 14% ở nhóm dùng giả dược trong cùng bốn nghiên cứu.

Vào tháng 10 năm 2008, mặc dù có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng rộng rãi, việc đình chỉ rimonabant đã được EMEA khuyến nghị. Quyền sử dụng rimonabant cũng đã bị USFDA từ chối.

Orlistat

Orlistat, một chất ức chế men lipase đường tiêu hóa có thể đảo ngược, được phê duyệt để quản lý béo phì lâu dài. Orlistat làm giảm lượng calo nạp vào và giúp giảm cân bằng cách ức chế quá trình thủy phân chất béo trong chế độ ăn ở ruột và làm giảm sự hấp thu của nó.

Trong một phân tích tổng hợp của 29 nghiên cứu, orlistat đã làm giảm trọng lượng cơ thể khoảng 2,59 kg sau 6 tháng và khoảng 2,89 kg sau 12 tháng. Khi so sánh với việc điều trị bằng giả dược và chế độ ăn kiêng, orlistat làm giảm đáng kể vòng eo, cholesterol toàn phần, LDL-C và huyết áp, đồng thời cải thiện mức glucose trong máu và tình trạng kháng insulin.

Trên thực tế, các tác dụng phụ phổ biến nhất của orlistat ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa, bao gồm tiêu chảy, đầy hơi, chướng bụng, đau bụng và khó tiêu. Orlistat có thể không được dung nạp tốt do những tác dụng phụ này, vốn liên quan đến lượng chất béo không được hấp thu trong ruột. Ngoài ra, việc sử dụng orlistat lâu dài có thể dẫn đến thiếu hụt các vitamin tan trong chất béo (vitamin A, D, E và K). Do đó, bệnh nhân dùng orlistat có thể cần bổ sung vitamin đầy đủ. Cần lưu ý rằng có rất ít dữ liệu về tác động lâu dài của orlistat đối với các kết quả tim mạch.

Mặc dù chưa có lệnh cấm sử dụng như một số loại thuốc giảm béo khác nhưng việc sử dụng Orlistat cần thời gian lâu hơn để kiểm chứng về tính an toàn lâu dài.

Ephedrine và caffeine

Ephedrine và caffeine thuộc nhóm thuốc làm tăng tiêu hao năng lượng và sinh nhiệt. Trong một thử nghiệm lâm sàng dài hạn có đối chứng với giả dược, sự kết hợp của ephedrine và caffeine cho thấy hiệu quả giảm cân lớn hơn so với khi dùng riêng lẻ từng loại. Các chất này có trong một số loại thực phẩm chức năng.

Tuy nhiên, cho đến nay, sự kết hợp của ephedrine và caffeine vẫn chưa được phê duyệt như một phương pháp điều trị chống béo phì.

Các thuốc “chống béo phì” khác

Có ba loại thuốc khác cho thấy triển vọng nhưng chưa được cấp phép để điều trị béo phì.

• Metformin đã được sử dụng trong nhiều năm cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Đây là loại thuốc chống tiểu đường được chứng minh, trong các thử nghiệm lâm sàng dài hạn, là giúp giảm tỷ lệ tử vong và ngăn ngừa sự phát triển của bệnh tiểu đường. Không giống như các thuốc nhóm sulfonylurea và insulin, metformin không gây tăng cân. Trong một số nghiên cứu, việc giảm cân đã được ghi nhận ở những người không mắc tiểu đường. Hiện tại, metformin chưa được cấp phép để điều trị béo phì, nhưng nó là liệu pháp điều trị đầu tay cho những bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, đặc biệt nếu họ bị béo phì.
• Topiramate là một loại thuốc chống động kinh, có tác dụng chẹn các kênh natri phụ thuộc điện thế, thụ thể glutamate và men carbonic anhydrase, đồng thời tăng cường hoạt động của gamma-aminobutyrate (GABA). Thuốc này vẫn chưa được cấp phép để điều trị béo phì vì trong các nghiên cứu lâm sàng ban đầu đã ghi nhận tác dụng phụ là tiêu chảy và rò rỉ phân. Qnexa là một sự kết hợp của topiramate và phentermine. Sự kết hợp này được dung nạp tốt hơn và gây giảm cân ấn tượng. Tuy nhiên, USFDA vẫn chưa phê duyệt, do những lo ngại về khả năng ảnh hưởng đến thai nhi ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và việc tăng nhịp tim.
• Liraglutide, giống như exenatide, là một chất tương tự peptide-1 giống glucagon (GLP-1), ban đầu được sử dụng để điều trị tiểu đường tuýp 2. Vì GLP-1 có tác dụng ức chế cảm giác thèm ăn và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, liraglutide giúp giảm trọng lượng cơ thể, ngay cả ở những người không mắc tiểu đường.

Mặc dù mang lại kết quả đầy hứa hẹn về việc giảm trọng lượng cơ thể và một số yếu tố nguy cơ tim mạch, hầu hết các loại thuốc chống béo phì được phát triển cho đến nay đều không được phê duyệt hoặc đã phải rút khỏi thị trường do các tác dụng phụ bất lợi. Vì sibutramine không còn được lưu hành, orlistat hiện là loại thuốc chống béo phì duy nhất được phê duyệt để sử dụng lâu dài. Do đó, việc phát triển các loại thuốc chống béo phì mới là vô cùng cấp bách. Tính an toàn và hiệu quả lâu dài của các loại thuốc mới này cần được đánh giá cẩn thận. Cũng cần lưu ý rằng hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đều kiểm tra thuốc chống béo phì khi kết hợp với chế độ ăn giảm calo. Vì sự tuân thủ thường tốt hơn trong các nghiên cứu lâm sàng, nên hiệu quả giảm cân trên thực tế có thể thấp hơn.

Tài liệu tham khảo: Rise and fall of anti-obesity drugs – 2011

Chủ đề bệnh học:

Thừa cân – Béo phì

Tổng quan

Điều trị

Sự trỗi dậy và sụp đổ của thuốc chống béo phì Sibutramine – “thần dược” giảm cân đã bị cấm lưu hành Chè Vằng – Dược liệu quý của Việt Nam

Chia sẻ bài viết này:

Tham vấn y khoa

Uông Mai